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万历三十八年（1610年），内阁缺人，有人建议不应该只用翰林出身的词臣，也应该选用外任官员，目的在于推戴李三才进入内阁。不久都察院都御使也告缺，需要从本院官员中内选。李三才在外僚中政绩突出，功高望重，两个职位都有希望被选中。于是围绕李三才进入内阁和升任都御使之事，朝中又掀起了一场轩然大波。浙党人士工部主事邵辅忠、给事中刘时俊、御使徐兆魁、乔应甲等死力相攻，极力阻止李三才入选，诬劾他私藏白银数百万两，攻击他“大奸似忠，大诈似直”，列数了“贪、伪、险、横”四大罪状。李三才一反官员受劾自当辞职的惯例，“盛气陈辩，不自引去”。经过长达半年多的激烈争论，保举李三才的官员以绝对多数压倒反对派。这时久居林下的顾宪成也写信给李三才，寄厚望于他，认为他“有大才，最能办大事”；并说，就目前的时局看，“千难万难，必大才如丈，卓识如丈，全副精神如丈，方有旋转之望。”他寄书内阁叶向高，力称三才廉直；又致信吏部尚书孙丕扬，为其洗雪怨枉。与李三才一向交好的御使吴亮（吴中行之子），为了加强李三才入阁的声势，将这两封信公开誊抄在邸报上，并派人递送到在京的各个衙门。结果一波未平，一波又起，反对派见信后大哗，他们又开始攻击顾宪成和东林书院。指责顾宪成出位建言，遥执朝政。徐兆魁上疏诬告东林于浒墅小河之上私设税卡，征收船钞，为书院聚敛资金；而且讲学时必谈时政，还时常干预地方官员的决策。至此，李三才入阁之争发展成东林党与浙党等反对派之间的一场政治斗争，从此“南北党论，不可复解”。继而乔应甲又列出李三才“十贪五奸”之罪。在这种情况下，李三才为了顾全大局，平息纷争，连续十五次上疏乞休，但久不得命，索性于万历三十九年（1611年）二月自动离职归乡。一向是非不明的神宗对此竟也不置可否，这位风云人物的政治生涯就这样结束了。

李三才离职之日，淮、徐一带的百姓，万民塞巷，老幼哭号相送，以至轿乘不能行进；及至登船之时，人们又夹岸号泣，甚至夺缆不让船行。李三才走后，淮、徐百姓集资为他修建生祠，立其肖像于祠中，朝夕走拜不绝。李三才为官如何，由此可见一斑。

官不做了，麻烦却远没有终止。

李三才落职回籍后，也效仿顾宪成，在家乡通州创办双鹤书院，自己也讲学其中。张家湾地处京畿，不乏朝中正直大臣的奥援，过往探访他的人很多，以至车马填溢街陌。御使孙居相再一次上疏推荐他，这使朝中的反对派又忐忑不安起来，生怕李三才被重新起用，于是波澜又起。万历四十二年（1614年），御使刘光复奏劾李三才盗用皇木营建私宅，且告李三才与东林党人于玉立遥执朝政，官员一经他们提出，吏部就向上推举。给事中刘文炳、御使李征仪、工部郎中聂心汤、大理寺丞王士昌也极尽推波助澜之能事，力助刘光复，欲置李三才于死地。征仪、心汤曾是李三才所推举的吏员，如今却为一己私利而恩将仇报。李三才愤怒之极，自请籍没其家。然而这些人却紧追不舍，工部侍郎林如楚要求遣使复查，刘光复又上疏说三才侵夺官厂为园囿。御使刘廷元、潘汝祯、颜思忠等又继续上疏弹劾。李三才更加愤怒了，提出请诸臣会勘，又请神宗亲自审理。

神宗命李征仪和吴亮嗣前往勘察，这些人到李三才家中查了很长时间，也没有找出证据。然而让原告去查核被告，其结果可想而知，自然不会有利于李三才。欲加之罪，何患无辞，最后竟以刘光复所陈为事实呈报神宗，李三才终于被扳倒，落职为民。

天启元年（1621年），后金的威胁日益加强，辽东战局更加危机。辽阳失陷，明廷慌作一团，御使房可壮接连上疏请再用李三才。刚刚登极的天启皇帝年仅十五岁，对朝政一无所知，不知如何是好，只得下诏让廷臣集议。围绕李三才是否可用的问题，朝中又展开了一场激烈的争论。通政参议吴殿邦力言不可用，称李三才为“盗臣”。御使刘廷宣再次上疏推荐李三才，说：“国家即惜其才，则用之耳，又何议！”他建议让李三才守山海关。天启帝觉得刘廷宣说的有道理，准备再次起用李三才。但朝中意见不同的两派相持不下，詹事公鼐、刑部侍郎邹元标力主可用，然而终因意见不能统一而作罢。后来明朝大势已去，赵南星十分遗憾地说：“使淮抚为经